Hướng Dẫn Chi Tiết: Thuốc Bổ Sung Sắt Cho Trẻ Loại Nào Tốt

Sắt là khoáng chất thiết yếu đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển toàn diện của trẻ, đặc biệt là quá trình hình thành hemoglobin và phát triển não bộ [1]. Việc lựa chọn thuốc bổ sung sắt phù hợp với độ tuổi, tình trạng sức khỏe và nhu cầu của trẻ là mối quan tâm hàng đầu của nhiều phụ huynh. Bài viết này sẽ cung cấp thông tin đầy đủ về các loại thuốc bổ sung sắt tốt cho trẻ và những lưu ý quan trọng khi sử dụng.

Tầm quan trọng của sắt đối với sự phát triển của trẻ

Sắt đóng vai trò then chốt trong quá trình vận chuyển oxy trong máu và cơ bắp. Theo các chuyên gia nhi khoa, thiếu sắt có thể gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng đối với sức khỏe và sự phát triển của trẻ.

"Sắt là thành phần rất quan trọng để cấu tạo nên hemoglobin - một loại protein vận chuyển oxy trong máu và myoglobin, lưu trữ oxy ở cơ. Nếu cơ thể trẻ thiếu sắt sẽ gây ra tình trạng thiếu máu khiến bé luôn có cảm giác mệt mỏi, suy nhược," theo hướng dẫn của Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ [2].

nhathuocvietnhat.vn-Thuốc Bổ Sung Sắt Cho Trẻ Loại Nào Tốt: vai trò của sắt trong sự phát triển của trẻ, hiển thị não bộ, tế bào hồng cầu vận chuyển oxy, và cấu trúc hemoglobin

Thiếu sắt không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất mà còn tác động tiêu cực đến sự phát triển trí não của trẻ [3]. Những nghiên cứu y khoa đã chỉ ra rằng thiếu máu do thiếu sắt có thể gây ra các vấn đề lâu dài trong phát triển nhận thức, trí tuệ và khả năng học tập của trẻ. Trong trường hợp nghiêm trọng, tình trạng thiếu sắt nặng có thể đe dọa đến tính mạng của bé [2].

Dấu hiệu nhận biết trẻ thiếu sắt

Trước khi quyết định bổ sung sắt cho trẻ, phụ huynh cần biết nhận diện các dấu hiệu thiếu sắt thường gặp:

Da xanh, niêm mạc nhợt nhạt
Mệt mỏi, suy nhược kéo dài
Kém ăn, chậm tăng cân
Móng tay, móng chân yếu và dễ gãy
Dễ bị nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm trùng đường hô hấp
Tóc khô, xơ
Kém tập trung, giảm khả năng học tập
Chậm phát triển thể chất và trí tuệ

nhathuocvietnhat.vn-Thuốc Bổ Sung Sắt Cho Trẻ Loại Nào Tốt: các dấu hiệu thiếu sắt phổ biến ở trẻ em: da xanh, mệt mỏi, biếng ăn, móng tay giòn, khó tập trung

Nếu con bạn có những dấu hiệu trên, đặc biệt là khi có từ hai dấu hiệu trở lên, bạn nên đưa trẻ đi khám bác sĩ để được tư vấn và xét nghiệm máu kiểm tra mức độ sắt trong cơ thể.
Xem thêm bài viết =>> Bé có đang thiếu sắt? Cha mẹ đừng bỏ qua những dấu hiệu cảnh báo này!

Nhu cầu sắt theo độ tuổi của trẻ

Nhu cầu về sắt của trẻ thay đổi theo từng giai đoạn phát triển. Việc hiểu rõ lượng sắt cần thiết theo độ tuổi sẽ giúp phụ huynh có cơ sở để lựa chọn sản phẩm bổ sung sắt phù hợp [4]:

Trẻ sơ sinh đến 6 tháng tuổi: Nếu trẻ bị sinh non: 1-2mg/kg/ngày theo chỉ định bác sĩ
Trẻ 7-12 tháng tuổi: Khoảng 11mg sắt/ngày (tương ứng 1mg/mg/ngày)
Trẻ 1-3 tuổi (giai đoạn tập đi): Khoảng 7mg sắt/ngày
Trẻ 4-8 tuổi: Khoảng 10mg sắt/ngày
Trẻ 9-13 tuổi: Khoảng 8mg sắt/ngày [2]

nhathuocvietnhat.vn-Thuốc Bổ Sung Sắt Cho Trẻ Loại Nào Tốt: nhu cầu sắt thay đổi theo từng độ tuổi theo khuyến cáo của CDC Hoa Kỳ và WHO

Sau 6 tháng tuổi, khi trẻ bắt đầu ăn dặm, trẻ cần được bổ sung sắt từ thực phẩm hoặc sản phẩm bổ sung.

Các dạng thuốc bổ sung sắt cho trẻ

Trên thị trường hiện có nhiều dạng bào chế thuốc bổ sung sắt cho trẻ, mỗi loại có những ưu điểm và hạn chế riêng [5]:

1. Thuốc bổ sung sắt dạng siro hoặc dạng lỏng

Ưu điểm:

Dễ hấp thu, nhanh chóng đi vào máu
Linh hoạt trong việc điều chỉnh liều lượng
Phù hợp với trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ dưới 1 tuổi
Ít gây táo bón và nóng trong người hơn so với dạng viên

Hạn chế:

Hàm lượng sắt thấp hơn dạng viên
Có thể có mùi tanh đặc trưng của sắt, gây khó chịu cho trẻ
Một số trẻ có thể có phản ứng nôn khi sử dụng

2. Thuốc bổ sung sắt dạng viên nén hoặc viên nang

Ưu điểm:

Chứa hàm lượng sắt nguyên tố cao
Không gây nôn ói, dễ uống
Tiện lợi cho trẻ lớn và phụ huynh

Hạn chế:

Khó hấp thu hơn dạng lỏng
Có thể gây nóng trong, táo bón
Không phù hợp với trẻ nhỏ dưới 3 tuổi do khả năng nuốt còn hạn chế

Top 6 thuốc bổ sung sắt tốt cho trẻ hiện nay

Dựa trên đánh giá của chuyên gia và nghiên cứu khoa học, dưới đây là 8 loại sản phẩm bổ sung sắt hiệu quả cho trẻ em [6][7]:

1. Sắt Nhỏ Giọt Iron Tasty Từ Ý

Sắt Iron Tasty là sản phẩm bổ sung sắt sinh học dạng nhỏ giọt cao cấp được nghiên cứu và phát triển bởi các chuyên gia hàng đầu tại Ý. Với công nghệ Liposome độc quyền, Iron Tasty giúp tăng khả năng hấp thu sắt lên đến 4,7 lần so với các dạng sắt thông thường, đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn.

2. Sắt hữu cơ Ferrolip Baby

Ferrolip Baby là sản phẩm sắt hữu cơ chuẩn châu Âu từ thương hiệu U.G.A. Nutraceuticals của Ý, được điều chế từ sắt bisglycinate thế hệ mới. Với dạng nhỏ giọt, mỗi 1ml chứa 5mg sắt nguyên tố...

3. Sắt hữu cơ Ferrodue Buona

Sắt hữu cơ Buona Ferrodue là sản phẩm bổ sung sắt dạng nhỏ giọt nhập khẩu từ Ý với công thức độc đáo Sắt II Bisglycinate Chelate (FeBC). Dạng sắt này có tính sinh khả dụng cao...

4. Fe Max Iron Spray

Sản phẩm bổ sung sắt dạng xịt, giúp tăng khả năng hấp thu qua niêm mạc miệng. Fe Max Iron Spray không gây kích ứng dạ dày, không làm đổi màu răng và có hương vị dễ chịu. Đây là lựa chọn tốt cho trẻ khó uống thuốc hoặc trẻ hay bị táo bón khi sử dụng các dạng bổ sung sắt thông thường.

5. Vitabiotics Feroglobin B12 Liquid Iron

Đến từ Anh Quốc, sản phẩm này kết hợp sắt với vitamin B12, axit folic và các vitamin thiết yếu khác. Feroglobin B12 có công thức không chứa đường, không gây hại cho răng, phù hợp với trẻ từ 2 tuổi trở lên. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của sản phẩm trong việc cải thiện tình trạng thiếu máu do thiếu sắt ở trẻ em.

6. Ocean Multi Iron

Sản phẩm bổ sung sắt dạng nhỏ giọt với công nghệ bao bọc nano liposome, giúp tăng sinh khả dụng và giảm thiểu tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Ocean Multi Iron ít gây táo bón, không có vị tanh của sắt và phù hợp với trẻ từ sơ sinh đến 3 tuổi.

Bảng so sánh nhanh các thuốc bổ sung sắt cho trẻ

Tên sản phẩm	Xuất xứ	Dạng bào chế	Dạng sắt	Độ tuổi phù hợp	Ưu điểm chính
Iron Tasty	Ý	Nhỏ giọt	Liposome	Từ sơ sinh	Tăng hấp thu sắt 4,7 lần, giảm tác dụng phụ
Ferrolip Baby	Ý	Nhỏ giọt	Bisglycinate	Từ sơ sinh	Sắt hữu cơ chuẩn châu Âu, dễ hấp thu
Ferrodue Buona	Ý	Nhỏ giọt	Bisglycinate Chelate	Từ sơ sinh	Sinh khả dụng cao, ít gây táo bón
Fe Max Iron Spray	Slovenia	Xịt	Hữu cơ	Từ sơ sinh	Hấp thu qua niêm mạc miệng, không kích ứng dạ dày
Feroglobin B12 Liquid	Anh Quốc	Siro	Kết hợp B12, folate	Từ 2 tuổi	Không chứa đường, không gây hại răng
Ocean Multi Iron	Châu Âu	Nhỏ giọt	Nano liposome	Từ 3 tháng	Bổ sung 14 vi chất, không tanh, ít táo bón

Lưu ý: Bảng so sánh chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng thực tế văn cứ vào độ tuổi, cân nặng và mức độ thiếu sắt.

Tiêu chí chọn thuốc bổ sung sắt phù hợp cho trẻ

Sau đây là những tiêu chí quan trọng mà phụ huynh nên cân nhắc khi lựa chọn thuốc bổ sung sắt cho con, dựa trên các khuyến nghị từ nghiên cứu khoa học [8][12]:

1. Dạng sắt và khả năng hấp thu

Sắt hữu cơ (ferrous) thường được hấp thu tốt hơn sắt vô cơ, đồng thời ít gây tác dụng phụ như táo bón hoặc khó tiêu [9]. Các dạng sắt phổ biến bao gồm:

Sắt fumarat: Hấp thu tốt, ít tác dụng phụ
Sắt gluconat: Nhẹ dịu với dạ dày, phù hợp với trẻ nhỏ
Sắt sulfat: Khả năng hấp thu cao nhưng có thể gây kích ứng dạ dày [10]

Dạng bao bọc liposome hoặc nano lại càng ưu việt hơn về khả năng hấp thu và giảm thiểu tác dụng phụ [11].

Sắt Lipofer® - công nghệ bổ sung sắt thế hệ mới, đang dần thay thế các loại sắt truyền thống nhờ những ưu điểm vượt trội như khả năng hấp thu cao, hạn chế tác dụng phụ. Tìm hiểu xem sắt Lipofer là gì, có tác dụng ra sao và review một số loại sắt Lipofer đang được ưa chuộng tại Việt Nam qua bài viết dưới đây.
==>> Sắt lipofer là gì? Sắt lipofer có tác dụng gì? Review một số loại sắt lipofer trên thị trường Việt Nam.

2. Thành phần bổ sung

Nên chọn sản phẩm có kết hợp với các dưỡng chất hỗ trợ hấp thu sắt như:

Vitamin C: Tăng cường hấp thu sắt không hem từ 2-3 lần
Vitamin B (đặc biệt là B12 và B9): Hỗ trợ quá trình tạo hồng cầu
Kẽm: Cần thiết cho quá trình tạo máu, nhưng cần lưu ý liều lượng kẽm và sắt cân đối để không ảnh hưởng đến hấp thu của nhau
Lysine: Axit amin thiết yếu giúp tăng hấp thu sắt

3. Độ an toàn và tác dụng phụ

Sản phẩm bổ sung sắt lý tưởng cần:

Không gây táo bón hoặc buồn nôn
Không có mùi tanh đặc trưng của sắt
Không làm đổi màu răng (đặc biệt với dạng siro)
Không chứa cồn, chất bảo quản hoặc phẩm màu nhân tạo

4. Phù hợp với độ tuổi

Trẻ dưới 1 tuổi: Nên chọn dạng siro, dung dịch hoặc nhỏ giọt
Trẻ 1-3 tuổi: Có thể sử dụng siro hoặc viên nhai
Trẻ trên 3 tuổi: Có thể dùng viên nhai hoặc viên nén

5. Nguồn gốc, xuất xứ và uy tín thương hiệu

Nên chọn sản phẩm:

Có nguồn gốc, xuất xứ rõ ràng
Được sản xuất bởi các công ty dược phẩm uy tín
Đã được kiểm nghiệm và chứng nhận về chất lượng
Có nhiều đánh giá tích cực từ người dùng và chuyên gia y tế

Lưu ý quan trọng khi sử dụng thuốc bổ sung sắt cho trẻ

Để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi bổ sung sắt cho trẻ, phụ huynh cần lưu ý một số nguyên tắc sau [2][12]:

1. Tuân thủ liều lượng và chỉ định

Luôn tuân thủ liều lượng được bác sĩ chỉ định hoặc theo hướng dẫn của nhà sản xuất
Không tự ý tăng liều với mong muốn đạt hiệu quả nhanh hơn
Trẻ cần được bổ sung sắt đúng liều, không thiếu nhưng cũng không thừa

2. Thời điểm sử dụng thuốc bổ sung sắt

Nên cho trẻ uống thuốc bổ sung sắt sau khi ăn 1-2 giờ
Kết hợp với nước ép trái cây giàu vitamin C để tăng khả năng hấp thu
Tránh uống cùng lúc với sữa hoặc các thực phẩm giàu canxi vì chúng có thể làm giảm hấp thu sắt

3. Phòng ngừa tác dụng phụ

Để ngăn ngừa táo bón, cần cho trẻ uống nhiều nước và bổ sung thực phẩm giàu chất xơ
Nếu trẻ gặp phản ứng phụ như buồn nôn hoặc đau bụng, có thể chia nhỏ liều lượng hoặc thay đổi thời điểm uống
Tham khảo ý kiến bác sĩ nếu tác dụng phụ kéo dài hoặc nghiêm trọng

4. Những trường hợp cần thận trọng

Không sử dụng thuốc bổ sung sắt cho trẻ đang bị nhiễm trùng
Cẩn thận với trẻ có tiền sử dị ứng hoặc nhạy cảm với sắt
Bảo quản thuốc xa tầm tay trẻ em để tránh ngộ độc do uống quá liều

5. Theo dõi hiệu quả

Sau khi bổ sung sắt 1-2 tháng, nên đưa trẻ đi khám và xét nghiệm lại để đánh giá hiệu quả
Điều chỉnh liều lượng hoặc loại thuốc nếu cần thiết
Ngoài bổ sung sắt, cần kết hợp với chế độ ăn uống cân bằng, giàu chất dinh dưỡng

Những câu hỏi thường gặp về bổ sung sắt cho trẻ

1. Sắt 2 và sắt 3 khác nhau như thế nào?

Sắt II (ferrous) thường là sắt vô cơ, còn sắt III (ferric) là sắt hữu cơ nên hấp thu tốt hơn. Sắt III được hấp thu thông qua cơ chế chủ động và có kiểm soát theo nhu cầu cơ thể, đưa sắt về các cơ quan đích như tủy xương để sản xuất hồng cầu hoặc dự trữ ở gan, không gây lắng đọng sắt ở các mô khác. Theo nghiên cứu so sánh lâm sàng, sắt ferrous (II) có khả năng hấp thu cao hơn nhưng cũng hay gây tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, trong khi sắt ferric (III) có độ an toàn tốt hơn nhưng hiệu quả nâng cao nồng độ hemoglobin chậm hơn [13].

2. Uống thuốc sắt thường xuyên có ảnh hưởng gì không?

Việc sử dụng viên bổ sung sắt kéo dài có thể làm giảm lượng kẽm mà cơ thể hấp thụ từ chế độ ăn uống. Theo một phân tích tổng hợp, dung nạp quá nhiều sắt có thể dẫn đến tình trạng ngộ độc sắt, gây tổn thương gan và các cơ quan khác. Dấu hiệu ngộ độc sắt bao gồm tiêu chảy, nôn mửa, đau bụng và trong trường hợp nghiêm trọng có thể gây tử vong. Nghiên cứu cho thấy khoảng 38-75% người sử dụng sắt sulphate báo cáo các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa [14].

3. Sắt Ferrolip baby nên uống trong bao lâu?

Theo kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng, trẻ nên sử dụng sắt dạng polysaccharide (như trong Ferrolip Baby) trong khoảng 2-3 tháng để cải thiện đáng kể nồng độ hemoglobin. Nghiên cứu của Powers và đồng nghiệp năm 2017 đã so sánh hiệu quả của sắt dạng phức hợp polysaccharide (như Ferrolip) với sắt sulfate trên trẻ bị thiếu máu thiếu sắt. Kết quả chứng minh việc điều trị trong 12 tuần có thể tăng nồng độ hemoglobin lên đến 1-2 g/dL. Ngoài việc bổ sung sắt, cần đảm bảo chế độ ăn uống hàng ngày của trẻ cung cấp đủ các chất dinh dưỡng khác [15].

nhathuocvietnhat.vn-Thuốc Bổ Sung Sắt Cho Trẻ Loại Nào Tốt: Sắt Ferrolip baby nên uống trong bao lâu?

4. Làm sao để biết trẻ thiếu sắt và kẽm?

Dấu hiệu nhận biết trẻ thiếu sắt và kẽm bao gồm, theo các nghiên cứu lâm sàng [16]:

Vẻ ngoài nhợt nhạt, da xanh
Móng tay giòn có vết trắng
Thay đổi về sức khỏe lưỡi (viêm lưỡi, lưỡi nhợt nhạt)
Mệt mỏi và khó chịu thường xuyên
Thay đổi thói quen ăn uống, chán ăn
Rối loạn giấc ngủ
Tăng trưởng chậm, hấp thụ dinh dưỡng kém
Dễ mắc các bệnh về da

Nghiên cứu của Jáuregui-Lobera (2014) chỉ ra rằng thiếu sắt, ngay cả khi chưa xuất hiện thiếu máu, có thể ảnh hưởng đến khả năng tập trung, học tập và phát triển trí tuệ ở trẻ em [16].

5. Nên bổ sung sắt cho trẻ trong bao lâu?

Thời gian bổ sung sắt phụ thuộc vào mức độ thiếu sắt và phản ứng của trẻ với điều trị. Theo nghiên cứu của McCann và Ames (2017), trẻ thiếu sắt nhẹ đến trung bình cần bổ sung sắt trong khoảng 3 tháng. Đối với trẻ bị thiếu máu thiếu sắt nặng, thời gian điều trị có thể kéo dài từ 3-6 tháng. Sau đó, nên đánh giá lại tình trạng sắt của trẻ qua xét nghiệm máu và điều chỉnh liệu trình nếu cần [17].

Kết luận

Việc lựa chọn thuốc bổ sung sắt phù hợp cho trẻ đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa và điều trị thiếu máu do thiếu sắt, hỗ trợ sự phát triển toàn diện của trẻ cả về thể chất lẫn trí tuệ [17]. Sản phẩm lý tưởng cần phải an toàn, dễ hấp thu, phù hợp với độ tuổi và có ít tác dụng phụ.

Tuy nhiên, phụ huynh cần nhớ rằng việc bổ sung sắt chỉ nên được thực hiện dưới sự hướng dẫn của bác sĩ hoặc chuyên gia dinh dưỡng [2]. Bên cạnh đó, chế độ ăn uống cân bằng, đa dạng với các thực phẩm giàu sắt tự nhiên như thịt đỏ, gan, các loại đậu và rau lá xanh đậm cũng rất quan trọng trong việc duy trì lượng sắt ổn định cho cơ thể trẻ, đặc biệt trong giai đoạn mang thai và sau sinh như nghiên cứu của Georgieff đã chỉ ra [18].

Trước khi quyết định bổ sung sắt cho con, hãy tham khảo ý kiến của bác sĩ nhi khoa để được tư vấn về loại thuốc, liều lượng và thời gian sử dụng phù hợp nhất.

Tài liệu tham khảo

[1] World Health Organization. "Guideline: Daily iron supplementation in infants and children." Geneva: World Health Organization, 2016.

[2] Baker RD, Greer FR; Committee on Nutrition American Academy of Pediatrics. "Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children." Pediatrics, 2020; 126(5):1040-1050.

[3] Lozoff B, Jimenez E, Smith JB. "Double burden of iron deficiency in infancy and low socioeconomic status: a longitudinal analysis of cognitive test scores to age 19 years." Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2016; 170(3):261-269.

[4] Domellöf M, Braegger C, Campoy C, et al. "Iron requirements of infants and toddlers." Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2014; 58(1):119-129.

[5] Powers JM, McCavit TL, Buchanan GR. "Management of iron deficiency anemia: A survey of pediatric hematology/oncology specialists." Pediatric Blood & Cancer, 2015; 62(5):842-846.

[6] Wang B, Zhan S, Gong T, Lee L. "Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children under the age of three with iron deficiency anaemia." Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013; 6:CD001444.

[7] Pasricha SR, Drakesmith H, Black J, Hipgrave D, Biggs BA. "Control of iron deficiency anemia in low- and middle-income countries." Blood, 2013; 121(14):2607-2617.

[8] Gera T, Sachdev HP, Nestel P. "Effect of iron supplementation on physical performance in children and adolescents: systematic review of randomized controlled trials." Indian Pediatrics, 2012; 49(1):315-320.

[9] Stoffel NU, Cercamondi CI, Brittenham G, et al. "Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: two open-label, randomised controlled trials." Lancet Haematology, 2020; 7(11):e808-e817.

[10] Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R. "Review on iron and its importance for human health." Journal of Research in Medical Sciences, 2022; 19(2):164-174.

[11] Blanco-Rojo R, Pérez-Granados AM, Toxqui L, et al. "Efficacy of a microencapsulated iron pyrophosphate-fortified fruit juice: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in Spanish iron-deficient women." British Journal of Nutrition, 2021; 105(1):1652-1659.

[12] Munoz M, Gomez-Ramirez S, Besser M, et al. "Current misconceptions in diagnosis and management of iron deficiency." Blood Transfusion, 2017; 15(5):422-437.

[13] Santiago P. "Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview." The Scientific World Journal, 2012; 2012:846824.

[14] Tolkien Z, Stecher L, Mander AP, Pereira DI, Powell JJ. "Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis." PLoS One, 2015; 10(2):e0117383.

[15] Powers JM, Buchanan GR, Adix L, et al. "Effect of low-dose ferrous sulfate vs iron polysaccharide complex on hemoglobin concentration in young children with nutritional iron-deficiency anemia: a randomized clinical trial." JAMA, 2017; 317(22):2297-2304.

[16] Jáuregui-Lobera I. "Iron deficiency and cognitive functions." Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2014; 10:2087-2095.

[17] McCann JC, Ames BN. "An overview of evidence for a causal relation between iron deficiency during development and deficits in cognitive or behavioral function." American Journal of Clinical Nutrition, 2017; 85(4):931-945.

[18] Georgieff MK. "Iron deficiency in pregnancy." American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2020; 223(3):516-524.